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  [发明专利]一种硫酸鱼精蛋白注射液的制备方法，该方法得到的硫酸鱼精蛋白注射液及应用

  本申请涉及一种硫酸鱼精蛋白注射液的制备方法，至少包括以下步骤：将硫酸鱼精蛋白提取物溶解于水中得溶液，加酸调节溶液pH值为2.5‑3.5，接着进行除菌过滤得到除菌过滤液，最后进行灌封得到硫酸鱼精蛋白注射液。在除菌过程中硫酸鱼精蛋白基本上没有损失，且产物的效价和细菌内毒素测定满足药典规定，可直接用于临床。

  本申请涉及蛋白质精制技术领域，具体讲，涉及一种硫酸鱼精蛋白注射液的制备方法，该方法得到的硫酸鱼精蛋白注射液，以及该硫酸鱼精蛋白注射液的应用。

  鱼精蛋白是从鱼类细胞中提取的一种多聚阳离子肽的硫酸盐。其具有强碱性基团，在体内可与强酸性的肝素结合，形成稳定的复合物，从而使肝素失去抗凝能力。由于该物质能与一些蛋白质、多肽结合，可用来与胰岛素、促皮质激素等形成络合物，以制备长效注射剂。

  硫酸鱼精蛋白生产的主要包括提取、分离及精制三个步骤。其中，鱼精蛋白的提取一般是将成熟雄鱼的鱼白绞碎，加入稀醋酸溶液，分离出凝聚的核，然后采用有机溶剂沉淀，之后加入无机酸搅拌一段时间，弃去废渣，提取液采用有机溶剂沉淀，得到鱼精蛋白无机酸盐粗品。在分离步骤，最常用的方法就是有机溶剂和硫酸反复沉淀溶解，慢慢地去除不同的杂质。也有采用蛋白沉淀剂如钨酸、偏磷酸、磺基水杨酸等进行沉淀分离的。

  现有技术最常用的蛋白质精制方法是采用色谱柱进行纯化，主要是采用离子交换层析和肝素亲和层析。但是，上述方法只能对鱼精蛋白进行提纯，无法直接得到硫酸鱼精蛋白注射液。而且鱼精蛋白原料为带菌原料，目标产物为无菌水溶液，但该蛋白对热不耐受，不能对中间产物进行热灭菌。导致在生产硫酸鱼精蛋白注射液时，对生产的全部过程的无菌控制要求极为苛刻，系国内药品生产环境要求中最高级别，因此就需要简化该过程的无菌控制，且不影响提纯效果，通过提纯直接得到硫酸鱼精蛋白注射液。

  (1)将硫酸鱼精蛋白提取物溶解于水中得溶液，加酸调节溶液pH值为2.5-3.5；

  (3)对步骤(2)得到的除菌过滤液进行灌封，得到所述硫酸鱼精蛋白注射液。

  优选地，步骤(1)中，将所述提取物溶解于水中，得到浓度为10-30g/L，优选为20g/L的溶液。

  优选地，步骤(1)中，pH值调节完成后，向所述溶液中补水，稀释至浓度为5-15g/L，优选为10g/L，接着进行步骤(2)。

  (2a)第一次除菌过滤：采用孔径为0.22μm的除菌滤芯对所述溶液进行过滤，得到第一过滤液；

  (2b)第二次除菌过滤：采用孔径为0.22μm的除菌滤芯对所述第一过滤液进行过滤，得到第二过滤液；

  (2c)第三次除菌过滤：采用孔径为0.2μm的除菌滤芯对所述第二过滤液进行过滤，得到第三过滤液；

  (2d)第四次除菌过滤：采用孔径为0.2μm的除菌滤芯对所述第三过滤液进行过滤，得到所述除菌过滤液。

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  本发明公开了凝胶纤维蛋白‑Ficolin‑A/2在过敏性哮喘防治中的应用，属于生物技术领域。本发明首次发现哮喘病人血清中FCN‑2的浓度明显低于健康者；同时发现在FCN‑A/2缺失情况下，小鼠过敏性哮喘症状更严重；而过表达或回补FCN‑A/2表达质粒后有一定的治疗作用。FCN‑A/2能降低血清和支气管肺泡灌洗液中Ⅱ型细胞因子(IL‑4和IL‑13)及血清中抗原特异性IgE水平，上升I型细胞因子IFN‑γ水平，在过敏性哮喘防治药物开发及临床应用中具有广阔前景。本发明可直接用于科研领域，也可用于指导新的哮喘防治药物的研发，FCN‑A/2作为靶标在过敏性哮喘临床诊断和治疗上具备极其重大理论和应用意义。

  一种通过注射Podocan蛋白促进小鼠骨骼肌损伤再生的方法，属于细胞生物学技术领域，最重要的包含三个方面的内容：首先是Podocan表达载体的构建，其次是Podocan表达载体的转染、Podocan蛋白纯化及鉴定，第三是注射Podocan蛋白对小鼠骨骼肌损伤再生影响的检测，其特征是：所述的Podocan表达载体的核苷酸序列如Seq ID No:1所示，Podocan蛋白注射可以在肌纤维中有效表达，表达Podocan能够在一定程度上促进小鼠骨骼肌损伤再生。本发明制作简单，可操作性强，成本低廉，效果明显。

  IL-1ra或含有IL-1ra的组合物在制备用来医治过敏性鼻炎的药物中的应用5.X

  本发明属于生物医药领域，提供了IL‑1ra或含有IL‑1ra组合物在制备用来医治过敏性鼻炎的药物中的应用。过敏性鼻炎是指由免疫球蛋白E介导的介质释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎症性疾病。本发明中的IL‑1ra能抑制鼻黏膜的炎症细胞浸润鼻黏膜组织，从而抑制鼻黏膜的炎症反应，包括抑制嗜酸性粒细胞和CD3阳性的免疫细胞的入侵，抑制炎症因子的释放，从而抑制IgE和组胺的产生，从而抑制过敏反应。

  本发明提供了一种多肽在制备提高家禽肠道健康的兽药中的应用，属于多肽技术领域。本发明通过体外实验发现海鞘多肽PCI5931可以有明显效果地的提高小肠上皮细胞的细胞活性还可以有效的提高小肠上皮细胞的迁移能力。同时，本发明发现海鞘多肽PCI5931可以有明显效果地的改善呕吐毒素导致的小肠上皮细胞的细胞活性下降和氧化应激，因此可以将海鞘多肽PCI5931用于去制备提高家禽健康的兽药。

  本公开尤其涉及组合物和方法，包括发现可用于治疗疾病如用于癌症和自身免疫的免疫疗法的异二聚体蛋白和嵌合蛋白，所述异二聚体蛋白和嵌合蛋白包含嗜乳脂蛋白家族蛋白的部分。

  本公开内容涉及修饰的溶瘤病毒。本公开内容的修饰的溶瘤病毒包含编码外源核酸的病毒基因组中的修饰，以通过重塑肿瘤微环境和以增强的全身递送来增强溶瘤免疫疗法。本公开内容还涉及包含修饰的溶瘤病毒的组合物、包含该溶瘤病毒的药盒以及使用溶瘤病毒的方法。

  从蝎子毒液分离的LA1-样肽作为哺乳动物中的活动性的激活剂的用途6.4

  IMV技术股份有限公司格勒诺布尔-阿尔卑斯大学国家科研中心格勒诺布尔-阿尔卑斯大学医疗中心

  本发明涉及增加活动性的La‑1‑样肽试剂。其无毒，且其可用于治疗人中的男性不育症，且也可用于增加动物中的生育力。其可用于人工生殖技术，诸如体外受精(IVF)，包括胞质内注射(ICSI)。La‑1‑样肽试剂也可用于人工授精技术，诸如胞质内子宫注射(IUI)。

  公开了包含CD19/CD22或CD22/CD19抗原结合结构域的嵌合抗原受体。还公开了涉及嵌合抗原受体的核酸、重组表达载体、宿主细胞、抗原结合片段和药物组合物。还公开了在对象中治疗或预防癌症的方法、以及制备嵌合抗原受体T细胞的方法。

  一种包含乳清蛋白水解产物的配方物，所述乳清蛋白水解产物包含特定的β‑乳球蛋白衍生肽和益生菌，所述配方物用于诱导对乳蛋白的口服免疫耐受，预防或治疗对乳蛋白的口服免疫不耐受和/或降低产生对乳蛋白的口服免疫不耐受的风险。

  宋虎骏郑恩俊安东尼·约翰·罗索曼多崔盛休克莱门斯·雷恩斯哈根永斌·塔克德卢纳·哈维尔奇克万巴·库扎伊

  本公开涉及融合蛋白组合物以及减少和治疗病毒感染的和方法。所述融合蛋白包括：多肽，所述多肽包含神经毡蛋白的bl结构域或bl结构域的衍生物或片段；血管紧张素转化酶2的ACE2结构域或ACE2结构域的衍生物或片段；和/或免疫球蛋白结构域。bl结构域和ACE2结构域都能够结合至病毒的外壳蛋白，所述病毒选自由以下组成的组：疱疹病毒科(herpesviridae)、瘤病毒科(papillomaviridae)、冠状病毒科(coronaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、披膜病毒科(togaviridae)、博纳病毒科(bornaviridae)、布尼亚病毒科(bunyaviridae)、丝状病毒科(filoviridae)、正黏病毒科(orthomyxoviridae)、副黏病毒科(paramyxoviridae)、肺病毒科(pneumoviridae)和逆转录病毒科(retroviridae)。在一些实施方式中，bl结构域或其衍生物或片段和/或(ACE2)结构域可用于特异性结合COVID‑19颗粒的S蛋白。

  本发明属于医药技术领域，提供了一种凋亡诱导因子线)在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物及生物标志物中的应用。本发明构建携带Aifm3基因过表达质粒和腺相关病毒载体，从细胞和整体动物水平试验证明了Aifm3可以有明显效果地逆转氧化应激损伤，降低脑梗死体积和改善神经行为功能障碍，从而达到防治脑血管疾病的作用。本发明发现通过检测AIFM3的表达量可以用于脑卒中的诊断，以上发现为神经保护剂的研究提供新的靶点，在缺血性脑卒中的诊断和治疗中具有重要意义。

  本发明提供了一种蝎毒多肽BmK IT2及其活性片段、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于治疗癫痫。本发明首次发现BmK IT2可显著抑制KA诱导小鼠癫痫模型中海马焦亡相关蛋白的表达，抑制KA诱导的癫痫小鼠的场电位活跃性，并且改善KA诱导的癫痫小鼠的学习记忆能力和自主探索能力，缓解焦虑抑郁的程度，具有作用强、用量小和安全性高的特点，可作为癫痫治疗的新型多肽药物。

  缝隙连接蛋白及其磷酸化在制备治疗TGF-β诱导的心肌纤维化的药物中的应用1.6

  本发明发现了在转化生长因子β‑1(TGF‑β)诱导的成纤维细胞纤维化和血管紧张素ii诱导的小鼠模型中，Cx43丝氨酸S282磷酸化水平降低的问题。因此本发明将含S282A(丙氨酸)的慢病毒转移到心脏成纤维细胞中，将含S282A的腺病毒转移到大鼠心脏中；研究发现Cx43S282A的突变导致心脏成纤维细胞和大鼠心脏纤维化，这表明Cx43S282的磷酸化在纤维化的发展中很重要。而Cx43野生型及其磷酸化抑制了TGF‑β诱导的心肌纤维化，Cx43在S282位点的磷酸化激活了YAP磷酸化信号通路，缓解了纤维化的发展。针对上述功能，本发明通过Cx43S282突变抑制YAP的磷酸化，随后YAP易位激活转录因子，触发心肌纤维化信号通路，缝隙连接蛋白及其磷酸化激酶能够作为药物，用于缓解或/和治疗TGF‑β诱导的心肌纤维化的药物中的应用。

  本公开涉及AAV载体，与通过使用AAV载体中的NeuroD1和Ascl1或ISL1或LHX3编码序列将神经胶质细胞转化为神经元相关的组合物和方法。

  本发明公开了FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸的医药用途。FAM3D蛋白具有维持肠道稳态、调控肠道炎症的作用，FAM3D蛋白、相关多肽或编码它们的多核苷酸、包含该多核苷酸的基因工程载体、工程细胞以及相应的药物组合物能够应用于制备调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物的制剂，以及诊断、预防和/或治疗包括炎症性肠病、肠易激综合征、精神压力引起的肠道疾病、肠道癌症等肠道疾病的药物。FAM3D蛋白或编码其的多核苷酸还可以用作生物标记物，作为靶标开发化合物、抗体、多肽或寡核苷酸等药物或/和商品化试剂，用于调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物，或者诊断、预防、治疗和/或研究相关肠道疾病。

  本发明涉及早期糖足护理技术领域，特别是涉及一种预防及治疗早期糖尿病足的护理膏及其制备方法和应用。本申请公开了一种预防及治疗早期糖尿病足的护理膏，以重量百分比为单位，包括以下原料：保湿剂：4‑6％、乳化剂：6‑8％、桃柁酚：0.001‑0.1％、橘皮苷：0.2‑2％、贻贝粘蛋白：0.1‑2％、尿素：5‑25％、余量为水。本申请所述的护理膏，以桃柁酚、橘皮苷、贻贝粘蛋白和尿素为主要成分，通过促进血液循环、滋润干燥起皮足部、抑制足部感染、修复皮肤屏障来预防及治疗早期糖足。

  本发明提供TTR在慢性疼痛中的应用。此外，本发明提供了缓解或治疗疼痛或提高痛阈或降低疼痛的严重程度的药物组合物。本发明发现通过腹腔注射TTR可以显著提高小鼠的痛阈。此外，腹腔注射TTR还可以显著降低中央导水管灰质、丘脑、海马、杏仁核、额前皮质等中枢疼痛相关脑区结构内的神经元活动的反应幅度。

  本发明涉及骨关节炎疼痛或与骨关节炎相关的疼痛的治疗，尤其涉及用于治疗骨关节炎疼痛的LINK_TSG6多肽。骨关节炎由关节中软骨退化引起，并且特征在于疼痛和受影响的关节的活动性丧失。骨关节炎疼痛由多种因素引起，包括骨髓病变、关节下骨磨损、滑膜炎、积液和通常不敏感组织的神经支配。LINK_TSG6是包含人TSG‑6的LINK模块的短重组肽。

  本发明涉及滴眼液技术领域，具体涉及一种泪腺护理滴眼液及其制备方法，所述滴眼液包含如下组分：生理盐水、甲基纤维素、透明质酸钠、亲水性抗菌微粒、牛磺酸，各组分重量份为：80‑120份生理盐水、0.8‑1.3份甲基纤维素、0.1‑0.5份透明质酸钠、1‑3份亲水性抗菌微粒、0.3‑0.6份牛磺酸。本发明中，以生理盐水作为溶剂，配合甲基纤维素、透明质酸钠、牛磺酸使用，并且通过将抗敏剂和保湿剂负载于含有纳米银的亲水性载体微粒中，并在在亲水性载体微粒表面包裹由纳米线交织形成的网状结构，从而实现抗敏剂和保湿剂的缓释效果，提高其利用率，从而可以更好的降低对眼周的刺激，以及预防眼部疾病的发生。

  本发明公开了黄刺蛾茧的抗菌蛋白NRP3在制备抗菌剂中的应用，抗菌蛋白NRP3的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，将该蛋白进行原核表达和纯化，获得了NRP3重组蛋白，对NRP 3重组蛋白进行了抗菌功能的研究，结果显示该蛋白具有抗真菌或抗细菌的效果，因此能作为抗菌制剂的开发。

  本发明提供一种SOSTDC1蛋白在制备治疗皮肤病产品中的应用，属于生物医药技术领域。其中，所述SOSTDC1蛋白包括重组SOSTDC1蛋白，或者所述重组SOSTDC1蛋白的突变体。本发明提供的SOSTDC1蛋白在制备治疗皮肤病产品中的应用，佐证了SOSTDC1重组蛋白能够抑制皮肤组织Wnt信号通路，从而减少角质形成细胞的的角质化，有效阻断和延缓表皮增生、脱屑等症状，实现了基于SOSTDC1蛋白对包括银屑病和皮肤纤维化病的皮肤疾病的治疗和延缓。

  本发明涉及生物医药技术领域，具体公开了PA1蛋白在制备治疗非梗阻性无精症(Non‑obstructive azoospermia，NOA)药物中的用途，所述睾丸支持细胞中PA1蛋白的表达能够促进正常变形，抑制头部畸形，抑制生精细胞的异常凋亡。本发明中的PA1蛋白具备制备治疗非梗阻性无精症药物的潜力。

  本发明以简便的工艺而提供包含Gc蛋白的巨噬细胞活化剂。本发明提供一种巨噬细胞活化剂，其包含未附加N‑乙酰半乳糖胺的Gc蛋白。

  本发明属于生物和医药技术领域，具体涉及一种抗HPV生物蛋白功能敷料及其制备方法和应用。所述抗HPV生物蛋白功能敷料，包括以下原料：酸酐化牛β‑乳球蛋白、卡波姆、甘油、三乙醇胺、绿原酸、褐藻寡糖。本发明的敷料具有较好的贮存稳定性，既能够预防HPV的感染，又可以辅助治疗HPV感染，无任何副作用，具有良好的临床应用前景。

  本文提供了受体酪氨酸激酶FGFR1的抗疱疹病毒作用及其应用。本文具体涉及FGFR1、FGFR1编码序列、其活性片段和/或促进剂在制备用于预防和/或治疗对象中与疱疹病毒感染相关的疾病和/或病症的产品中的用途、相关的产品以及方法。本发明可用于预防和抑制疱疹病毒感染，提高干扰素抗病毒感染的疗效，具有广泛的应用前景。

  本发明属于制药领域，具体涉及p75细胞外结构域(p75ECD)在治疗和/或预防类风湿性关节炎(RA)中的应用。

  Humanin多肽及其类似物在预治青春期前化疗所致卵巢早衰中的用途5.8

  本发明公开了一种Humanin多肽及其类似物的新用途，即在制备预防和/或治疗女性青春期前化疗所致卵巢早衰药物中的应用；实验结果显示，对于青春期前接受化疗药物化疗的小鼠，补充外源性Humanin多肽类似物HNG能够明显逆转其成年后卵巢储备功能的降低，并提高其生育力，本发明为将来基于Humanin多肽类似物HNG的化疗保护药物的开发提供了可能，本发明具有较大的应用价值和前景。

  本发明提供了用于评估治疗对癌症患者的影响的方法、药剂和试剂盒。另外，本发明涉及用于在被治疗的癌症患者中降低抗癌剂的施用标准护理剂量的联合治疗。

  本发明涉及ABCF1或其激动剂在制备抗DNA病毒制剂中的应用。本发明研究验证了cccDNA新型互作蛋白ABCF1(ATP‑binding cassette sub‑family Fmember 1)能够结合cccDNA，通过发生相分离抑制cccDNA转录，从而抑制HBV复制的应用研究，并进一步明确了ABCF1的N端结构域与cccDNA结合具有关键作用，给出了ABCF1或其激动剂在抗HBV感染相关药物研发中的应用，具有重要的医疗开发前景。

  本发明公开了LRP1‑β链短肽或者LRP1‑β链短肽促进剂在制备预防和/或治疗胰岛素抵抗或糖尿病的药物中的应用。本发明首次发现肝脏过表达LRP1‑β链短肽可用来医治高脂诱导的肝胰岛素抵抗和2型糖尿病，为胰岛素抵抗和2型糖尿病的治疗提供了新的靶点和治疗策略。本发明验证了LRP1‑β链短肽通过抑制FoxO1/G6PC轴下调G6PC表达，从而降低肝糖异生和改善高脂诱导肝胰岛素抵抗小鼠及db/db糖尿病小鼠的糖代谢，能在短期内快速降低小鼠血糖水平，改善小鼠糖代谢使其回到正常状态，并未曾发现明显的不良反应或副作用。

  A61K38-03 .在未确定或仅部分确定的序列中最多有20个氨基酸的肽；其衍生物

  A61K38-04 .在完全确定的序列中最多有20个氨基酸的肽；其衍生物

  A61K38-16 .含有20个以上氨基酸的肽；胃泌激素；生长素抑制素；促黑激素；其衍生物