Nature子刊 胡志斌吴鑫颉伟协作发现男性不育的致病新机制

来源:江南电竞网页版    发布时间:2024-01-01 10:29:02

  CCER1不溶于核内的异染色质,自拼装成聚合物液滴,在核内构成液-液相别离的凝集物。有必要留意一下的是,在5例非梗阻性无症(NOA)患者中发现了人类CCER1 (hCCER1)的功用缺失(LoF)变异体,这些变异体在2713名可生育对照中没有。骤变体导致CCER1翻译提早停止或移码,并损坏体外凝集体。综上所述,该研讨提出细胞核CCER1是一个相别离的凝集物,它衔接组蛋白表观遗传润饰,HTP转化,染色质浓缩和男性生育力。

  产生是最杂乱和接连的细胞分解进程之一,其特征是染色质安排和结构的广泛重编程。与体细胞分解相反,产生进程中的组蛋白-鱼精蛋白(HTP)的转化关于整个基因组包装到高度浓缩的核中至关重要。大多数中心组蛋白开始被睾丸特异性组蛋白代替,然后是转化蛋白,然后是鱼精蛋白,鱼精蛋白促进染色质紧缩,从而导致染色质结构重塑。

  除了参加这一谱系特异性发育程序的要素外,表观遗传调控是HTP过渡的要害。组蛋白不同翻译后润饰的共价结合导致染色质构象、核小体稳定性和/或组蛋白- DNA相互作用在HTP转化期间产生巨大变化。一般来说,睾丸组蛋白H2变体的泛素化促进组蛋白去除,睾丸组蛋白H3的甲基化调理转位蛋白(Tnp1/2)和鱼精蛋白(Prm1/2)基因的表达,而组蛋白H4的乙酰化对核小体的不稳定和重塑以及随后的Tnps和/或Prms的掺入至关重要。

  液-液相别离(LLPS)是安排活细胞内容物的根本机制。经过多价相互作用,LLPS驱动各种蛋白质聚集体的拼装和细胞中无膜细胞器的构成。LLPS一般由具有内涵无序蛋白质/区域(IDP/IDR)的分子介导,并与其低杂乱性序列和朊病毒样结构域相关。在细胞核内,相别离和相变特别令人感兴趣,由于核凝集物有必要与染色质相互作用以操控其安排和基因表达。渐渐的变多的依据说明,无核膜细胞器经过LLPS影响染色质结构,而且LLPS在各种结构中起要害作用,例如经过影响突触后密度、突触复合体和有丝分裂纺锤体。

  最近,脆性X相关(FXR)蛋白宗族成员FXR1在细胞多体部分中被判定,这标明FXR1经过LLPS10在小鼠细胞中存储的mRNA的翻译激活和小鼠的雄性生育力中起要害作用。虽然许多研讨现已描绘了相别离的重要性,并标明细胞LLPS凝集物中的功用失衡协调了各种生理结构的拼装和病理转化,但这些功用的生物学依据,特别是生殖细胞特异性LLPS故事,就其开展而言,尚未被发现;但是,这些功用关于将遗传信息传递给下一代至关重要。该研讨之后发现核 CCER1(卷曲螺旋富含谷氨酸蛋白 1)是一种胚系特异性调理因子,作为相别离凝集物介导组蛋白表观遗传润饰和染色质凝集。Ccer1基因坐落小鼠10号染色体上,人类同源基因坐落12号染色体上。

  小鼠Ccer1和人类同源基因均为单外显子基因。来自蛋白质UniProt数据库的信息数据显现,CCER1序列富含谷氨酸,而人类序列包含两个卷曲螺旋结构域,小鼠序列包含一个卷曲螺旋结构域。现在尚缺少Ccer1基因的功用研讨。重要的是,研讨还发现人类CCER1基因的骤变与产生和男性不育有关,这是人类健康的一个主体问题。总归,研讨数据标明,Ccer1是一种导致不育的基因,它经过LLPS介导生殖细胞中的核染色质凝集。CCER1的发现不仅为说明在产生进程顶用鱼精蛋白调理组蛋白代替的机制和人类不育症的潜在医治供给了期望,而且为探究核相别离蛋白怎么样影响染色质重塑供给了杰出的体内模型。

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